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2023年5月27日，由优迅医学主办的“甲基化检测技术在子宫内膜癌筛查及疗效预测的临床应用队列研究”结题会在北京顺利举办。项目主pi北京协和医院曹冬焱教授、各分中心医院专家教授及优迅医学ceo伍启熹博士、cto赵汗青博士、cgo张静波先生等研究者代表齐聚北京，共同针对本次临床队列研究作总结分享与学术讨论。会议伊始，优迅医学ceo伍启熹博士向与会专家学者远道而来及在项目研究期间的沟通合作致以诚挚的谢意。伍博士回顾了本次临床应用队列研究项目筹备的历程，并介绍了优迅医学在肿瘤早筛早诊领域近年所做的研究探索。妇幼健康领域一直是优迅医学重点投入的方向，本次队列研究结题会的举办不仅是对过往的总结，更是优迅医学在妇科肿瘤方向进一步探索的开端。优迅医学也将继续立足子宫内膜癌的早筛早诊，深入研究成果并贴合临床应用，加快推进后续产品的申报与推广，为广大女性提供更无创高效的临床筛查，辅助临床做到子宫内膜癌的早发现、早诊断、早治疗。优迅医学ceo伍启熹博士作开场致辞随后，项目主pi北京协和医院的曹冬焱教授对整体队列研究成果进行了总结。曹教授介绍到，本次队列研究为探索甲基化检测在子宫内膜癌早筛早诊中的应用共招募千余名子宫内膜癌高风险受试者，采集受试者宫颈拭子进行甲基化检测，以子宫内膜组织病理结果为真值计算甲基化检测的性能，同时与临床现有检查方法进行比较。当前研究结果显示，宫颈拭子甲基化检测（empap）灵敏度为92.2%，特异度为89.2%，阴性预测值为99.0%，且并不受年龄、体重指数（bmi）、是否绝经、子宫内膜癌病理类型和分期等因素的影响，有效证实了甲基化检测可无创高效地辅助不同分层人群子宫内膜癌早筛早检。队列研究还发现，empap对绝经后薄型内膜子宫内膜癌表现出极高的检出率，可成为经阴道b超之外的对于子宫内膜癌临床诊断的有力补充，填补现今分子诊断空白。曹教授表示，整个队列研究所应用的检测方法和筛查模型对甲基化检测在子宫内膜癌的早期筛查临床应用提供了有力的证据支持，也为临床应用带来更多的研究空间和探索思路。北京协和医院曹冬焱教授作队列研究成果总结报告紧接着，曹教授介绍了北京协和医院主中心数据情况，重庆大学附属肿瘤医院王冬教授、中日友好医院梁静教授、复旦大学附属妇产科医院陈晓军团队邵文裕教授、河北医科大学第二医院黄向华团队李亚楠教授、贵州省人民医院訾聃团队刘彩虹教授、四川省妇幼保健院陈德新团队汤彪教授依次对各分中心医院数据情况进行了详细说明，并根据当地医院临床研究情况作总结报告。优迅医学和各中心医院专家团队结题会现场在各中心临床数据展示后，会议进行至队列研究的讨论环节。各中心医院专家教授与优迅医学课题研究成员就临床实践中出现的问题、未来受益人群、诊疗推广路径等方面进行了分享交流，并针对当前产品临床应用转化过程中遇到的重点难点展开了深入探讨。本次讨论不仅聚焦于子宫内膜癌临床研究的优化方案，也为优迅医学往后的临床课题提供新的拓展方向。优迅医学与合作专家团队共同探讨队列研究成果结题会在双方热烈的讨论中接近尾声。曹冬焱教授在总结致辞中对本次课题研究中合作参与的各中心医院专家教授和临床医生表示了感谢。本次课题取得的优秀成果是各方共同努力的结果，也希望借此课题为子宫内膜癌甲基化检测的研究持续引入创新和洞见。课题研究人员合影留念未来，优迅医学期待继续和行业内领先专家学者们展开更具有深度和广度的临床研究项目，聚焦临床需求，攻克临床难关，一同创造出更多具有科技含量、临床重量的产品，助力我国肿瘤精准诊疗事业，使更多临床患者切实受益。

优迅医学联合山西省肿瘤医院郗彦凤教授团队，基于液体活检技术对中国人群非小细胞肺癌患者进行了基因组学研究。相关学术成果《genomic profiling of ngs-based ctdna from chinese non-small cell lung cancer patients》已在《journal of cancer research and clinical oncology》杂志发表，旨在评估基于ngs的ctdna检测价值及确定中国非小细胞肺癌患者中ctdna基因组突变概况。研究方法研究共纳入294例病理诊断为iii-iv 期 nsclc中国患者的血浆样本，采用优迅医学《人egfr/kras/braf/nras/pik3ca基因突变联合检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法）》进行ngs测序分析，将结果和ddpcr检测结果进行对比分析，评估基于ctdna ngs检测的灵敏度和特异性，同时研究团队根据ngs测序数据进一步探究了中国人群非小细胞肺癌患者的基因突变特征。研究结果01 ngs与ddpcr检测结果的一致性研究团队使用ddpcr验证了286个样本中的570个位点，其中包括108个阳性位点和462个阴性位点。结果显示，单核苷酸变异（snvs）的一致性为99.8%（418/419），插入和缺失（indels）的一致性为96.7%（146/151）。两种方法仅有1个egfr t790m和5个egfr 19del结果不一致。以ddpcr检测方法作为金标准，ngs检测的敏感性和特异性可达99.0%和98.9%。图1：ngs结果与ddpcr结果的一致性分析02 入组患者ctdna的基因突变特征分析分析结果显示，在294例患者中，突变发生频率最高的5个基因分别为tp53 (32%), egfr (31.97%), kras (6.46%), pik3ca (4.76%)和met (4.08%)；其中，19del是egfr中最常见的突变形式，g12c是kras中最常见的突变形式。此外，研究还发现egfr和tp53的突变发生频率与患者的性别、病理类型相关。tp53突变发生频率在男性患者中高于女性患者，在鳞状细胞癌患者中高于肺腺癌患者。图2：非小细胞肺癌患者ctdna的基因改变图3：egfr和tp53突变频率与临床特征的关系研究结论结果表明，基于ngs的ctdna检测结果与传统的ddpcr检测高度一致。而ctdna-ngs可同时检测多种基因的突变情况，能够实现对检测数据的有效积累，降低检测成本、缩短检测周期，可以更好地辅助临床展开多种应用，并为患者提供有效的药物管理指导。

4月26日晚，chc医疗咨询携手中信证券正式发布了「2022年度中国医疗大健康产业投融资荣耀榜」。优迅医学凭借在2022年的卓越表现，荣登“2022年度医疗健康最具影响力企业top50”。作为多年专注于医疗健康领域的基因科技企业，优迅医学长期致力于生育健康、肿瘤精准医疗及病原体检测三大业务领域的产业化发展，在核心技术、平台设备及检测服务方面不断扩展自身影响力，获得行业关注及认可。此次入选“chc 2022年度中国医疗大健康产业投融资荣耀榜「最具影响力企业 top50」”，既是对优迅医学在医疗健康行业所做出成绩的肯定，也是优迅医学前进的动力。相信在未来的发展中，优迅医学将继续发挥自身优势，砥砺前行，为医疗健康和基因检测行业做出更大的贡献。关于中国医疗大健康产业投融资荣耀榜“中国医疗大健康产业投融资荣耀榜”由chc医疗咨询携手中信证券共同推出，通过数据统计、横向比较、全维透析的方式，评选出上一年度在医疗健康产业发展及投融资领域做出突出贡献的投资机构、投资人、创新企业等行业参与者，表彰价值贡献，树立行业标杆。通过五年来的深耕，荣耀榜评选已经成为中国医疗健康产业发展及投融资开展的重要风向标之一。

近日，德勤中国发布“2019年中国高科技高成长50强”获奖企业榜单，北京优迅医学检验实验室有限公司(下称“优迅医学”）位列其中。此前，优迅医学已上榜由中关村创业大街与德勤中国联合发布的“2019年海淀高科技高成长20强”。这家坐落于海淀区西山脚下益园创新产业基地的企业，自2015年成立以来，在肿瘤精准医学和优生优育基因测序临床服务方面，获得广泛认可。无创产前基因检测让孕妇受益前不久，在优迅医学检验实验室，工作人员收到了河北一家合作医院送来的孕妇外周血样本，工作人员很快对样本进行了检测，结果发现该样本在22号染色体上有2.4m的致病缺失，因为这个片段太小，低于常规羊水穿刺核型分析的精度下限，为了确认无误，工作人员将检测结果告知医院，医院通过染色体微阵列芯片技术进行复核，结果发现，这的确是个染色体异常的宝宝。虽然这个26岁的孕妇素来身体健康，为了生个健康宝宝，医院安排的各种产前检测包括唐筛也都做了，这次是因为在b超排畸上遇到问题才听从医生建议，选择无创产前基因检测筛查染色体。经过产前诊断中心医生的专业遗传咨询，最终孕妇自愿选择了终止妊娠。工作人员告诉记者：“无创产前基因检测是一种胎儿染色体异常产前筛查技术，适用于做唐氏筛查的人群，它的准确度要比传统的唐氏筛查高，而且只要抽取孕妇的外周血就可做检测，相比羊水穿刺，出结果更快，更快捷方便，这些年来，渐渐受到人们的欢迎。”优迅医学在生育健康基因检测上已实现规模化生产、研发和销售，具备产前智力缺陷检测能力，推出了优馨安胎儿染色体异常产前基因检测系列产品。“优迅医学的主要业务方向是规模化出生缺陷检测服务与肿瘤精准医疗产业化进展。”工作人员介绍，优迅医学在肿瘤精准医疗领域，泛肿瘤早筛项目及正在进行的基于国人基因模型的乳腺癌复发风险评估项目也已实现规模化生产、研发和销售。多年来，优迅医学自主研发并形成一批特色产品与服务，成功打造全方位一体化的检测服务技术平台，立足北京，辐射全国，公司销售体系已覆盖全国30多个省市地区。2019年，优迅医学持续发力，相继推出乳腺癌、血液肿瘤、胎儿染色体异常、儿童用药等技术领先、贴近临床的基因检测产品，获得市场广泛认可。成立4年已申请发明专利59件“目前公司已从4年前的10多人发展到320多人。”见证了公司从无到有的唐宇，如今已是优迅医学党支部书记，他告诉记者，“公司一开始在清华西门附近办公，办公面积仅700多平方米，2016年搬到益园创新产业基地后，扩大到4000多平方米，人员也一天天多起来。”优迅医学在一开始就选择做基因测序。公司董事长兼创始人王建伟曾是华大基因人力资源第一负责人，2011年下半年，随着基因健康产业化苗头的显现，基因组学技术的临床转化应用与落地推广成为可能，王建伟将在华大几年对基因的所知所感与原来在医学健康领域的积累相结合开始筹划创业。2015年优迅医学成立后获得4000万天使轮融资，到2017年已获得1.7亿a轮融资，2019年4月，深圳华大基因股份有限公司完成对优迅医学的战略入资。如今，优迅医学正在弯道上不断超车，在精准医疗方面，优迅医学是目前国内少有的同时拥有循环肿瘤细胞(ctc)和循环肿瘤dna(ctdna)两个检测平台的临检机构，已自主创新研发了多个检测服务产品。“截至目前，公司已申请发明专利59件，其中授权发明专利2件，涉及pct国际阶段专利2件。”唐宇介绍。之所以在短短四年内取得这么多成就，首先归功于一批优秀科学家团队。优迅医学公司汇集了国内外众多基因组学、临床医学诸领域专家，核心团队包括生命科学、临床医学、生物信息学等多学科跨界人才，专注于打造集“疾病预防—预测—检测—解读—干预”于一体的现代医学健康ag贵宾会的解决方案。此外，优迅医学利用区位优势，积极寻求与国内顶级科技院校合作，共建科学研究联合实验室，共创产业技术孵化基地，共推大学生社会实践与创想扶持中心，打造生物基因领域产学研的一体化发展新常态。唐宇介绍：“2018年，公司成立了党支部，有33名党员。今后，公司将结合自身特点，创新活动形式，将党建资源转化为发展资源，提高企业凝聚力和竞争力。”

今年7月，优迅医学cso关永涛团队关于nipt新算法的最新成果《inferring fetal fractions from read heterozygosity empowers the noninvasive prenatal screen》发表于美国acmg会刊《genetics in medicine》，这是关教授团队继2017年后，就nipt算法创新所发表的第二篇重磅学术文章。该方法解决了当前行业领域中不能准确推断胎儿浓度的重大技术难题，这一成果结合优迅医学独家的贝叶斯算法，为无创微缺失微重复综合征的检测提供了更为可靠的技术保证。自2019年9月份起，优迅医学成为国内首家在nipt plus报告中明确给出胎儿浓度信息的检测机构，完成了优迅志在打造业内最强nipt plus的最后一块拼图。优迅医学进入nipt市场以来，依靠极强的渠道优势在快速占领市场份额方面进展显著，但优迅的技术团队显然有着更大的野心和前瞻的眼光。几年来，从nipt到nipt plus再到无创单病，从贝叶斯理论、隐马尔科夫模型到常染色体胎儿浓度定量方法，从北京市自然科学基金到科技部十三五重大专项再到trimax全国多中心临床试验，优迅医学完成了从nipt技术并驱者、市场跟随者，到nipt plus技术领先者、市场开拓者的重大角色转换，而美国杜克大学关永涛教授的加入，更是在生信算法领域行业高地插上了优迅医学的一面大旗。nipt能成为基因行业第一个产业化落地的产品，并于近几年在全球范围迅速普及，有机缘，有巧合；有需求，有成果；有调整，有突破。今天，就让我们以此为引，翻看nipt从业者们之前走过的路，跌过的坑，直到最强plus的诞生。一直苦苦寻找的，就这样不经意的出现别看现在基因检测看似临床普及，大众熟悉，但如果拿通信行业进行类比，现在顶多算2g时代，基因检测还有很大的空间，很长的路要走。nipt上市以前，基因行业所处的就是1g时代，其作为绝对的高冷技术主要还是为国内各大高校和科研院所提供测序及分析服务，特别是随着ngs成本的快速下降，使得基因测序越来越触手可及，以基因测序为亮点的高质量文章大量涌现，当时华大发过cns的员工据粗略统计就有数十人之多，基因测序一时风头无两。但作为一个产业来讲，科技服务有它的发展瓶颈，就是市场容量和服务对象相对固定。正因如此，实际上那时的基因er就已经开始在寻找更大的市场，并很快把目光放到了临床领域，毕竟基因行业发展追踪溯源，就是源自为解决大众健康问题的，与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称为20世纪人类自然科学三大工程的人类基因组计划。nipt就等在那里，而且一切都是对的nipt就这样进入了视野。另一方面，我国出生缺陷发生率5.6%，每年由于出生缺陷造成的社会经济负担超百亿元。临床上也一直在寻找一种既安全又准确的方法，帮助孕妇在产前判断胎儿是否携带染色体疾病。自1997年开始dennis lo等研究者陆续发表的文章提供了无创产前胎儿染色体异常检测的科学依据，但使用什么手段呢，研究者们最初尝试用数字pcr方法检测，可惜准确性不行，而当那些做ngs的家伙们关注到这里后，直接大喊一声：我行！究竟是什么能让素来见多识广沉稳有度的科学家前辈能如此脱口而出？因为他站在前面研究者的肩膀上一看，心中顿时喷薄出两个字：完美。原来在仔细研究了母体外周血后发现其有如下特性：1）孕妇外周血中存在胎儿的游离dna，含量是胎儿细胞dna含量的近千倍；2）这些游离dna在孕5周即可检出，并随孕周的增加而增加；3）胎儿游离dna片段长度与母亲dna片段长度有差异；4）胎儿游离dna片段平均大小约为160bp；5）胎儿游离dna在分娩后迅速消失，2个小时后无法检出。这些特性保证了使用ngs测序平台，在孕12周起（基于孕妇个体差异的保守考量），仅通过对孕妇外周血测序，得到胎儿染色体的信息数据，就能够判断是否为唐氏儿。特别是测序数据的分析方法z-score简单易行，并不要复杂的统计模型。正是有了卢教授等前辈的突破性发现、胎儿游离dna特性、临床痛点以及入门级的统计算法加持，才有了nipt第一个基因组科技临床产品的快速落地及普及。当然，前面的因素形成了一个行业风口，而从业者的努力更是nipt产业快速发展的基石。近几年肉眼可见的变化是，医生从排斥到接受再到力荐，孕妇从谨遵医嘱到主动咨询，临床上基于国人数据的大规模临床试验从无到有，国家政策从不禁不荐到叫停整顿再到试点运营直至全面放开，nipt产品从擦边球式操作发展到已有部分地区政府定价、纳入医保甚至政府采购全民免费。那新的问题来了，对于这样一个爆款，从业者的下一步该往哪走？如何修建自己的技术护城河？如何站在卢教授等巨人的肩膀上再求更高突破？这就是优迅人近年来日以继夜要探寻的答案。激烈竞争之下看优迅的选择对于优迅来说，在前期借渠道之力迅速占领市场后，面临一个重要选择，是创新开发下一个爆款？还是研发爆款的延伸性产品？优迅说：小孩子才做选择，我两个都要。优迅从成立第一天起，就确定了出生缺陷和肿瘤精准医疗双产业主线并行推进的发展方针。肿瘤方向要搞，必争之地，前期重积累储备，单拉队伍潜心做产品做项目，ctdna&ctc液态活检、泛肿瘤早筛和国人乳腺癌复发风险评估的临床多中心项目三箭齐发；生育方向要搞，规模化是关键，重技术创新突破，做优迅特色的nipt，是优迅技术团队的使命。接下来的问题，如何有特色，如何突破，很简单，传统nipt的局限性在哪里，就往哪里发力攻关。对于nipt的创新，优迅主要瞄准两个方面：核心算法的突破与检测范围的扩展。nipt-zscore方法的灰区尴尬nipt够准了吗，相比唐筛，已经有了革命性的进步，但这还不够。这里再次提到z-score的算法，本身存在一个明显的bug——灰区尴尬。z检验让每个人套进一个模型中，算法和依据算法设定的阈值都是死死的，比如这个阈值是3，如果结果小于3，就是低危，出低风险报告；结果大于3，就是高危，出高风险报告并建议去做羊穿。但如果是2.9或者3.1呢，数据一旦落在阈值附近这一灰区时，实际判读一直让人很头疼：2.9与3.1真的是有着天壤之别么？阈值3是一个统计结果，这是一个概率问题，也是各家的经验值，并不足以判定胎儿染色体情况。这里另说一句，当数据结果落入灰区，当下为了解决这个问题，大多数检测机构的做法是，重新单独分析这个样本，如果还是落入灰区，就只能采用间接的方法——拿不准了就报阳性。这种规避假阴性样本产生的做法导致了假阳性率的上升。必须说明的是，这并非是不负责任的鲁莽行为，因为相较生下唐氏儿而言，报阳性而建议孕妇做产前诊断挨一针，是当时技术条件下最好的方式，当然，某种程度也是无奈之举，并且羊穿的费用也由检测公司支付。退一步说，算上由于灰区问题导致的假阳性情况，nipt的准确率还是远远高于普通唐筛的。现在，摆在从业者面前的技术难题已很清楚，如何避免灰区尴尬？这已经不是方法优化的问题，而必须从底层算法上引入新的思路、设计新的统计模型来解决。就这样，优迅开始了连续奋战；就这样，优迅找到了贝叶斯因子。贝叶斯因子，告别头疼的灰区，特别的结果给特别的你 优迅2017年发表的文章《informative prior on fetal fraction increases power of noninvasive prenatal screen》显示，优迅自主研发了基于贝叶斯统计学原理的nipt算法。此模型引入胎儿浓度和疾病发病率等先验知识，通过贝叶斯理论计算后验概率，从而构建出贝叶斯因子（贝叶斯因子是用来描述一个分布优于另一个分布的相对确证性）。将贝叶斯因子引入到nipt模型，实在是关永涛教授匠心独运的绝妙一笔，再加上同步引入的隐马尔科夫模型，能够有效剔除母体cnv（copy number variance）的背景干扰，以及通过行之有效的smooth gc矫正方法来降低干扰误差，使优迅的nipt检测效力大增，ppv\npv数据均处于行业领先水平（下图显示贝叶斯理论在ppv/npv性能上远优于z检验，详细报导见之前文章解析。）。女胎胎儿浓度定量的困扰在算法上取得创新性突破之后，优迅紧接着开始了nipt plus的产品研发，旨在拓展nipt的临床适用范围，以进一步满足正在快速增长的无创出生缺陷检测服务升级需求。nipt产品虽然已经得到了临床和客户的认可，奈何检测范围极其有限，仅针对三大染色体非整倍性异常进行检测。实际上，其他染色体以及其他变异类型导致的疾病同样或许更值得我们关注。针对这一需求，从技术上讲，优迅已经将现有贝叶斯分析方法检测的效力显著提升，但是对于nipt plus而言，还需要一个十分重要的数据参数——胎儿浓度。胎儿浓度是十分重要的信息。美国医学遗传学与基因组学学会（acmg）在2016年更新的nipt声明中，对胎儿浓度与nipt检测效力进行了专门阐述，建议nipt检测报告应包含明确的胎儿浓度信息。但是，对于胎儿浓度的准确定量一直是行业技术难题。这其中，男胎的胎儿浓度可以利用y染色体进行分析得到，但是女胎的胎儿浓度定量却没有行之有效的办法。基于低深度测序的snp杂合性分析推断胎儿浓度模型要想突破女胎难题，就必须告别性染色体的思路，通过常染色体信息进行分析，才有突破的希望。优迅医学正是基于这一技术决心，把关注重点放在了snp遗传特点的分析上。此前业内的研究成果中，有的需要进行额外的靶向富集，有的需要较高深度的测序，对于临床上作为筛查手段的nipt plus而言，仅理论可行，成本增加问题突出，是实现临床产业转化的重大阻碍。所以，结论就是，在保持较低测序深度的同时，仍然可以准确分析胎儿浓度的方法，才是nipt plus真正需要的好方法、产业转化可行的方法。可是低深度测序，真的能测到足够位点吗？优迅给出了肯定答案（预知详情，可以移步最新文章解析）。就这样，优迅构建出了一个根据snp的杂合性推断胎儿浓度的分析模型。检验性能的时刻到了！如前所述，对于男胎，通过y染色体定量相对准确，因此最好的检验方式就是用男胎性染色体定量方法做比较。图中是我们回顾了69个真实的男胎临床样本得到的数据，两个数据结果一致性非常棒，r2 = 0.971。偏离的两个小星星可不是我们的结果不好，反而是结果不要太好，发现了两个龙凤胎！（胎儿浓度是男胎的两倍）。就这样，优迅解决了胎儿浓度定量这一难题。该成果已经申报了多项国内国际专利。有了核心算法的加持，优迅迅速推出了业内最强的nipt plus，能够检测16个染色体非整倍性异常、115种染色体微缺失微重复综合征以及295个智力障碍相关区域，并国内独家在报告中加入胎儿浓度信息。激烈拼杀中的市场策略——左手成本、右手转化nipt发展到现阶段，成本已经是最大的行业壁垒，谁能将成本压低，谁就有竞争优势，而nipt成本的控制与优化，不仅体现在科技研发水平上，更需要一定时间的基础性积累。今年年初，华大基因与优迅医学达成深度合作并完成战略入资。二季度，优迅完成了所有产线华大测序平台的转产工作，成为全球除华大之外，唯一全产线使用华大测序平台的基因公司，测序仪器及试剂的国产化再加上创新算法所带来的低深度高质量数据成本，确保了优迅在市场渠道拓展上始终具有自身独特优势，尤其是中美战略博弈大背景下，相较众多依赖于美国测序仪和试剂的其他公司，具有更大的底层成本优势与从根本上讲无忧无隐患、自主可控的可持续发展基础。在市场布局上，优迅在巩固原有优势区域的基础上用nipt主打二三级市场，寻觅机会做渠道下沉；而对于竞品激烈同时升级需求强劲的重点目标医院，则以nipt plus做业务切割，依靠产品力进行强势渗透，实现业务转化。目前优迅医学整体业务nipt plus转化率已经超过30%，独占行业鳌头，相信随着临床的逐步布局推进和延展，以及需求的逐步启发、引导和扩大，优迅基于全新算法的nipt plus一定会引领行业的新一轮变革。后记本文结束前，特别想补充的一点是，看似泾渭分明的肿瘤和生育在临床上却有着神奇的共通之处，因为对于人体来说，不管是母体的胎儿和人体的肿瘤，都可看做是人体外来的“异物”，而临床上大都是针对“异物”的游离dna进行检测，在检测方法和后续信息分析方面，很多技术是相通的，这也为两条线研发上未来的互通互助互用带来了可能。纵观科技发展史，很多时候，科学上的闪光点恰恰来自此类“跨界”创新思维。与早期单纯nipt业务渠道型公司不同，优迅有着全面的中长期发展战略规划，包括肿瘤线的发展和布局在公司成立之初已经开始，从平台搭建、产品研发、生产转产到市场推广，从团队组建到社会资源横纵联合，都在计划周期内，都在自己的节奏中。优迅通过短短几年的发展，在两条线都已经形成了自己的差异化发展方向和产品优势，nipt的贝叶斯统计模型和女胎定量方法，更是为优迅贴上了算法领先的标签，得到了专家的高度认可和同行的纷纷效仿；而肿瘤的国人乳腺癌复发风险评估和泛肿瘤早筛的临床项目，则为肿瘤线明确了未来着力的方向，展现出广阔的发展前景。相信优迅作为成立伊始就秉持“更贴近临床”理念的从业者，最终会跨越巨人的肩膀，继续砥砺前行。

“产检”，是每位孕妈妈及其家庭都不能忽视的两个字。从孕期疾病预防到健康管理，从遗传病筛查到三级防控，科学技术的发展正以前所未有的宽度和广度影响着我们的生活，呵护着我们的健康。但临床可选的方案越来越多，相关的疑惑也随之增加。恰逢第四届中国母胎医学大会，我们邀请到优迅医学首席科学官（cso）关永涛教授，针对近年来广受临床与大众关注的nips（non-invasive prenatal screening）与我们一道聊聊其中的小玄机。【专家简介】关永涛，优迅医学首席科学官（cso），美国杜克大学教授，美国爱达荷大学数学系博士，统计遗传学家，十年以上生物信息分析及遗传统计学学习及工作经历。主要研究方向为通过统计学和算法的开发分析基因组学大数据。关教授领导其团队曾参与结构化的单倍型变异的模型、设计dna测序分析计算工具、贝叶斯方法和它在遗传关联分析及haplotype变异的统计模型等重大项目。其带领研发团队自主研发的基于贝叶斯理论的nips新算法，发表于《genetics in medicine》，是近年来唯一nips方法学的重大革新类文章。4月11日，关永涛教授参加第四届中国母胎医学大会并作报告妇产科在线：纵观整个市场，业务涉及到nips的公司比比皆是，请问关老师，您认为nips与其他的产前筛查方式相比有什么区别？为什么会有如此高的热度呢？关永涛教授：染色体遗传病是导致新生儿出生缺陷的重要因素，在nips上市前，如果在产检中发现胎儿颈部透明带（nt）和唐氏筛查这两项检查出现异常，需要进一步做羊水穿刺进行确诊。羊穿本身带有一定风险性，可能引起孕妇宫内感染导致流产。相较之下，nips仅需要采取孕妇静脉血，通过dna测序和生物信息分析，便可得到胎儿的遗传信息，规避了风险。如果胎儿nt和唐筛的结果是高危，我建议孕妇先做nips，因为前两者的统计功效远不如nips。如果nips也是高危，再做羊水穿刺。应该说，nips已经完美融入了当前的产检临床体系，同时具有无创、精准、安全、快速等优点，已经得到临床和大众的充分认可。 妇产科在线：在您的报告中我们看到您一直称nips，与我们所习惯的nipt有所区别，您为什么会习惯这样称这项技术呢？关永涛教授：我们都知道nipt是指 non-invasive prenatal testing，无创产前检测；而nips是 non-invasive prenatal screening，无创产前筛查。在这里我是想强调screening，也就是筛查。筛查不是也不能取代检测。检测，比如羊穿取了胎儿dna跑芯片，直接检测胎儿dna，最准；但取胎儿dna是侵入性的。nips从孕妇外周血里提取的游离dna多数来自母体，少数来自胎儿，来自胎儿的占比叫胎儿浓度。胎儿浓度过低时，nips的统计功效减弱。我们的数据显示有2-5%的孕妇胎儿浓度偏低或过低。胎儿浓度低就容易产生假阴和假阳。所以孕妇在收到阳性筛查结果后，必须要经过检测核实和遗传咨询才能决定是否终止妊娠。不能依据nips的筛查结果直接终止妊娠。 妇产科在线：前面您一直提到胎儿浓度，它对nips检测来说有什么重要的意义吗？关永涛教授：胎儿浓度是指孕妇血液中胎儿的游离dna的占比。nips的每个样品都是孕妇和胎儿游离dna的混合物，准确定量胎儿浓度可以从三个方面提升nips的检测效能。首先当胎儿浓度极小的时候，可以报告无结论(no-call)，直接建议患者去进行产前诊断，从而降低假阳性几率。第二点是准确定量胎儿浓度可以使诸如克氏综合征、特纳综合征，和xyy综合征等性染色体非整倍性疾病更容易被检出。第三，胎儿浓度加入贝叶斯模型后将大大提升nips效能。常规的z检验只能推断染色体含量与零假设的差异，而引入胎儿浓度，我们能得到“准确”的备择假设。换言之，对于假定的三体，或者微缺失、微重复，我们知道染色体剂量的期望值，可以更准确的判别胎儿dna是否异常。所以说准确估算胎儿浓度对nips检测来说是非常必要的。实际上，美国acmg建议胎儿浓度在筛查报告上要清晰可见。北京优迅医学检验实验室有限公司妇产科在线：据我们所知，一些孕妇在进行nips检测时会由于没有获得结论而被医生要求再次取血，您如何看待这种做法呢？关永涛教授：显示无结论的时候，最好先分析一下是什么原因导致的。基于目前的数据我认为，如果“无结论”是由于胎儿浓度过低造成的话，不建议孕妇在短期内进行二次抽血重检。现在行业上普遍会要求孕妇进行二次取血重检，但这忽略了胎儿浓度的一个变化规律：在孕20周前，胎儿浓度每周增加一般不超过千分之一，隔周重复采血不会有很大差异。当然，如果是由于试剂问题、样本溶血或其他非检测因素影响导致的胎儿浓度低的话，隔周二次采血重做是没有问题的。 妇产科在线：在您的报告中展示了优迅公司许多近期的成果，那么这些成果对临床有哪些提示呢？或者说您对临床医生有什么建议吗？关永涛教授：首先我们希望临床医生可以意识到，准确知晓胎儿浓度是非常重要的，可以帮助他们进行临床判断。胎儿浓度高，ppv（阳性预测值）和npv（阴性预测值）都会高，筛查结果更可信。第二就是我刚才提到过的，nips是一种筛查，临床医生和孕妇应该接受假阴性和假阳性都是不可避免的。选择测序深度高的产品是降低假阴假阳的关键。第三个我重申测度深度越高，筛查的准确性就越高。所以我们建议孕妇去做nips plus，因为它的测序深度要比nips高很多。另外我们希望孕妇和临床医生接受“no-call”这种合理的结果。对于由于胎儿浓度过低导致的“no-call”，应该建议孕妇去做羊穿，因为研究发现胎儿浓度过低往往伴随着更高的染色体三体的风险。 妇产科在线：上面我们与关老师聊了很多关于nips的话题，也听您提到了nips plus。优迅医学去年推出的优馨安®nips plus无创产前基因检测一经上市便引起了众多关注，它与市面上其他的nips产品相比，有哪些独特之处呢？关永涛教授：虽说nips已经是一个相对比较成熟的技术了，但是优迅一直以来仍很重视nips的研发工作。2016年，我们参加了科技部“十三五”出生缺陷相关的重点研发计划，在那之后不断努力提升产品，直到去年优馨安®nips plus无创产前基因检测上市。相较于其他产品，nips plus在算法和检测范围上都有所升级。现在的nips产品普遍都采用主流的z检验方法，检测结果会有灰区尴尬。2017年，我们提出了一种通过性染色体作为胎儿dna浓度先验计算贝叶斯因子的方法，显著的提高了nips算法水平。经过两年的研发，我们开发了一种通过常染色体数据直接定量胎儿浓度的方法，突破了单个女胎样本的胎儿浓度无法用性染色体得到的局限。知道胎儿浓度可以大幅度地提高nips plus的统计功效，极大降低假阴假阳。除此之外，在检测范围、测序深度等方面，nips plus也有所提升，是目前最全面的nips微缺失/微重复筛查产品。特别值得一提的是，nips plus是目前国内产前筛查领域中第一个重点关注胎儿智力障碍相关区域的检测。优馨安®nips plus无创产前基因检测产品妇产科在线：从您的介绍来看，优馨安®nips plus无创产前基因检测可以准确检测小片段的染色体异常疾病，这算是一个比较亮眼的突破。最后问一个孕妈妈会比较关注的问题吧，如果经过nips plus检测发现结果呈阳性，一般我们会建议她们怎么做呢？ 关永涛教授：如果检测结果呈阳性的话，我们建议孕妇一定去做羊穿进行验证，不能不做验证直接终止妊娠。我在这里再次强力推荐我们公司的nips plus，因为测序深度高，又有辅助白细胞测序帮助胎儿浓度定量，对于染色体三倍体，nips plus的统计功效比nips要高出很多，同时又能检出更多的智力障碍相关的微缺微重。这个其实之前我们公司是有一些相关案例的。比如说去年7月，我们的优馨安®nips plus检出了一位孕妇怀有的胎儿在智力缺陷相关区域中存在高风险，也就是说胎儿出生后会有智力障碍，后来通过临床羊水芯片验证，证实我们的筛查正确。孕妇在医生的建议下选择了引产。可以设想，如果当时这个孕妇只是选择了普通的nips而不是nips plus，那么这个宝宝的出生会给社会和家庭带来巨大的困扰及伤痛。通过与关老师的交流让我们对胎儿浓度和nips有了更加深入的了解，再次感谢您接受我们的专访，也祝愿优迅在未来可以带来更多更好的产品！

在今年 9 月欧洲肿瘤内科学学会大会（esmo）上， pd-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达，k 药）单药治疗既往接受过一线全身治疗的复发性局部晚期或转移性食管癌全球多中心的 iii 期临床研究 keynote-181 的中国人群亚组的分析结果首次对外发布。结果显示，相较标准化疗方案，帕博利珠单抗治疗方案在总生存（os)、客观缓解率（orr）和持续应答时间（dor) 的数据上都显示了统治级的优势，完全碾压化疗方案，标志着中国的食管癌治疗正式进入免疫治疗时代。k 药完胜化疗 - 创立食管癌系统治疗新标准  本次在 esmo 上公布的 keynote-181 中国亚组共纳入了 123 例患者（119 例食管鳞癌，54 例 pd-l1 阳性 [cps ≥ 10]）随机分配至帕博利珠单抗组（n = 62， 食管鳞癌，60 例；pd-l1 阳性 [cps ≥ 10]，25 例）和化疗组（n = 61，食管鳞癌，59 例；pd-l1 阳性 [cps ≥ 10]，29 例）； 两组的中位随访时间分别为 15.1 个月和 14.7 个月。治疗主要终点设为治疗意向（itt）人群、食管鳞癌人群和的总生存（os)，pd-l1 阳性（cps ≥ 10）人群的总生存（os）。  结果显示， 在 itt 和食管鳞癌人群中， 帕博利珠单抗治疗组的中位总生存（mos）都达到 8.4 个月，化疗组的 mos 为 5.6 个月，死亡风险都降低 45%； itt 和食管鳞癌人群 12 个月的生存率分别为 36% 和 35.7%， 分别是化疗组（itt 组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍以上。对于 pd-l1 表达阳性 (cps ≥ 10）的食管癌患者，帕博利珠单抗治疗的优势更明显，mos 达到 12.0 (6.6 - nr）个月，是化疗组（5.3 [4.1-8.2] 个月）的 2 倍以上；帕博利珠单抗 12 个月的生存率达到了 53%； 这意味着有超过一半的患者在 12 月时仍然能生存，是化疗组（16.1%）的 3 倍有余。另外，帕博利珠单抗组的客观缓解率是化疗组的近 5 倍（16.1% 对比 3.3%），而另外一个免疫治疗的重要指标持续应答率结果显示， 帕博利珠单抗组超过 6 个月的持续应答率为 89%， 化疗组为零。帕博利珠单抗组的与治疗相关的不良反应发生率低于化疗（帕博利珠单抗组 75.8%, 化疗组 83.1%）， 3-5 级不良反应的发生率更是仅有化疗组的一半（帕博利珠单抗组 21.0%, 化疗组 42.4%）。 食管癌系统治疗有望「无化疗」  据 keynote-181 研究的牵头人之一，北京大学肿瘤医院副院长，消化内科主任沈琳教授介绍，食管癌是一种恶性程度高，进展快，缺乏有效治疗手段的消化系统肿瘤，其 5 年生存率不足 10%。近年来，国家通过推动食管癌早诊早治，内镜筛查等项目一定程度上改善了疾病的治疗情况，但即使在 30%-40% 能接受手术切除治疗的患者中，仍然有 50% 的患者在术后一年会复发。目前食管癌的治疗方案和疗效都很有限，存在巨大未被满足的医疗需求。  keynote-181 是全球首个，也是目前唯一一个证实 pd-1 免疫检查点抑制剂治疗食管癌（包括鳞状细胞癌和腺癌）疗效的大型三期临床研究，其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。沈琳教授指出， keynote-181 研究结果及中国亚组的惊艳数据结果毫无异议地证明对比标准化疗，帕博利珠单抗应成为我国食管癌治疗的新标准，从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的困局，有助于提升我国食管癌治疗的整体有效率，显著延长患者生存，从而帮助降低我国食管癌的年死亡率，改善这一病人群体的生活质量，迈向」健康中国 2030」。 据悉，帕博利珠单抗治疗复发性局部晚期或转移性食管癌的上市适应症申请已获得国家药品监督管理局的 nmpa 受理，预计最快在 2019 年年底可获批。 免疫治疗对东西方人有「偏好」 相比今年在 asoc-gi 大会上发布的 keynote-181 的整体研究人群的治疗数据，帕博利珠单抗治疗中国人群带来的 os 获益更显著，死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的 3 倍：中国人群 45%（hr, 0.55(0.36-0.82）， 95% ci[1]）相比整体人群仅有的 15%（hr, 0.85[0.72-1.01], 95% ci p = 0.031）。 该「偏向性」在食管鳞癌和 pd-l1 表达阳性 (cps ≥ 10）人群都有体现。食管癌是具有中国特色的肿瘤。国家癌症中心 2019 年发布的统计数据显示， 2015 年，我国食管癌发病率位居所有恶性肿瘤的第六位，仅次于乳腺癌；死亡率位居第四，仅次于胃癌。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（iarc）于 2018 年 9 月发布《全球癌症报告》数据显示， 中国食管癌的发病率和死亡率都占全球发病及死亡病例的一半。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，95% 以上的中国食管癌是食管鳞癌。 60% 到 70% 的中国食管癌患者在被诊断时已发展为局部进展期或晚期食管癌。据沈琳教授介绍，另外一个中国食管癌患者的独特之处是，相比西方人群我国食管癌患者的肿瘤负荷更高，身体状况更差。这是为什么在 keynote-181 研究中接受化疗组的中国患者的总体 os、orr 和 dor 数据不如整体研究人群的数据（看下图）。鉴于中国食管癌患者在发病诱因、发病部位、病理特征和临床特征都存在与西方人群截然不同的特点，在 keynote-181 研究设计之初，就为中国亚组预设了统计学分析的要求，所以此次公布的中国亚组数据不是一个回顾性分析结果，而是具有统计学意义的结果。沈琳教授认为，此次有着高级别证据支持的中国亚组人群研究结果所展示的帕博利珠单抗在治疗疗效上对中国人群的「偏向性」提示我们，未来在食管癌、或其它有中国特色的肿瘤，比如胃癌和肝细胞癌的免疫治疗药物的全球多中心临床研究设计中，我们有必要把中国人群和西方人群分开，以准确地探索。

近日，来自纽约基因组中心、哥伦比亚大学等机构的研究团队在science发表了rna测序应用的最新研究成果，文章题为“genetic regulatory variation in populations informs transcriptome analysis in rare disease”。研究发现，rna测序数据有助于发现罕见的基因变异，同时，研究团队开发了一种新的方法，能够通过分析两个等位基因的表达失衡来诊断罕见疾病。转录组数据可以帮助解释稀有基因变异的影响。该文章第一作者、scripps科学转化研究所pejman mohammadi表示，通过表达变异分析（aneva）可以量化基因变异。该研究利用不同等位基因的rna表达作为基因组的功能读数。在罕见疾病中，罕见的基因变异通常出现在一个拷贝上。研究团队对携带多种特定罕见基因变异的群体都进行了分析检测，观察亲本拷贝之间有多少基因变异是基因组可以承受的。例如，与父亲的基因拷贝相比，来自母体的基因拷贝更容易表达，其中任何一个基因都可能有表达突变。虽然这种变化并不一定能够说明哪种变体可能导致哪种疾病，但可以突出显示部分基因以供进一步分析。10月10日，发表在science的文章中，该研究团队展示了将新方法应用于70位孟德尔肌肉疾病患者的rna-seq数据，不仅帮助确定了病例中确切的致病基因变异，并确诊了数个潜在的新病例。基于aneva在基因型组织表达（gtex）数据中的应用结果，该方法具有较强的鲁棒性，且与基因的选择性约束相关。利用从gtex数据中得到的参考数据，表明aneva-dot可以被纳入罕见疾病诊断策略中，以更有效地使用rna-测序数据。等位基因特异性表达，也称为等位基因失衡，此前已用于鉴定罕见的基因变异及其作用。美国斯坦福大学bio-x病理学教授stephen montgomery表示：“该研究提供了一种新型工具，可用于了解某些疾病的潜在致病基因。这项研究非常有意义，因为虽然有许多已知的罕见基因变异，但是很难确定是哪些变异起作用。这项最新研究第一个真正提出了一种能够更严格地识别那些变异类型模式的方法”。mohammadi提到，大多数等位基因之间具有相同的表达，但有些不是这样。通过对多个基因型组织表达数据集进行等位基因特异性表达分析，就能确定可以预期的遗传变异。根据该分析获取的任何异常数值，都可能对应着罕见变异。加利福尼亚大学圣地亚哥分校研究员joe gleeson表示：“利用gtex数据帮助鉴定孟德尔疾病基因是一个有趣的想法。gtex是一个庞大的数据集，了解其中的基因数据与人类健康的相关性非常有必要。”同时，该研究方法也存在一定局限性，仍需要改进。目前，该方法仅被证明适用于肌肉疾病，肌肉恰好是gtex采取的样本组织，这种方法能否用于非gtex的采样组织还不确定，在其他疾病类型的适用性也是个未知数。此外，这种方法只适用于高表达基因的子集，其中大约一半的基因在特定的细胞中表达。mohammadi认为：“如果要真正找到最终的变体，需要进行另外的下游分析。” 该研究并没有对所有未确诊的患者进行随访，仍需要一段时间才能确认组中的致病变异。”目前，该研究团队正在与圣地亚哥rady儿童医院等医院合作，以进一步完善该方法。研究人员已将其用于跨越多种不同表型的稀有疾病样本，包括神经系统疾病、肌肉疾病等多种疾病，将对不同类型的罕见疾病产生广泛的影响。参考资料：1.rna-seq data helps focus search for rare variants2.genetic regulatory variation in populations informs transcriptome analysis in rare disease

增强子rna（erna）是一种从增强子转录的非编码rna。目前，科学家已经在人类细胞中鉴定出数以万计的erna，其中许多都在rna转录过程中发挥重要作用，以介导靶基因的激活。在人类癌症中，癌基因或致癌信号通路的激活通常引起增强子的激活和erna的产生。例如，esr1的激活可以整体上增加乳腺癌中erna的转录。此外，癌基因诱导的erna在某些情况下可以直接促进肿瘤发生。虽然人们越来越认识到erna在致病基因转录控制中的关键作用，但erna在癌症中的系统结构和潜在功能仍未得到充分探索。近日，美国德克萨斯大学休斯敦健康研究中心的韩冷教授研究团队联合李文博教授研究团队在nature communications发表了迄今最完整的癌症erna图谱，并揭示了erna在癌症治疗中的潜在临床应用，证明许多ernas具有强烈的癌症类型特异性表达模式，ernas或可作为癌症治疗中强有力的诊断或预后标志物。文章题为“transcriptional landscape and clinical utility of enhancer rnas for erna-targeted therapy in cancer”。研究团队整合了来自tcga和ccle的癌症病人和癌细胞系的组学数据，跨越31种癌症类型，成功构建了迄今最全面的癌症erna图谱，描述了erna的癌症特异性表达和癌症种系特异性表达特征，揭示了erna在不同癌症类型临床治疗中的应用前景。分析发现，erna数量与测序深度无关，并且ernas的组织特异性模式是稳健的。癌症erna表达图谱同时，研究团队还整合了来自encode、fantom、表观基因组学路线图项目和4d细胞核组学项目的多组学数据。通过分析erna与编码基因之间的基因组距离及表达相关性以及多组hi-c数据，研究人员构建了erna的调控网络。综合分析表明，erna的特异性表达与转录因子特异性调控密切相关，至少在一种癌症类型中，典型癌信号通路中80%以上的基因与特定的ernas高度相关。erna可对其靶基因（包括临床可操作基因和免疫检查点）进行初步调控，参与多种癌症信号通路，揭示了erna在调控致癌信号通路的重要作用，以及在癌症临床治疗基因调控中的关键作用。erna和推测靶基因在10条癌症信号通路中的作用。此外，该研究还整合了gdsc和ctrp的药物基因组学数据库，首次证实erna可影响癌症细胞对抗癌药物的敏感性和抵抗性，并可能通过一条或多条癌症信号通路影响药物反应。研究人员确定了一组临床相关erna，描述了一种erna（net1e，在乳腺癌中高表达）的致癌潜力和治疗相关性，以支持erna靶向疗法的临床可行性。研究发现，net1e激活可促进癌细胞的生长，net1e原位过表达会导致癌细胞对抗癌药物bez235和obatoclax产生耐药性。跨不同癌症信号通路的erna（顶部）和药物（底部）之间的关联。这项发表在nature communications的最新研究证明，许多ernas具有强烈的癌症类型特异性表达模式，erna或可成为癌症治疗中强有力的诊断或预后标志物，为癌症临床治疗中提供新见解。同时，该研究发现了一系列转录因子可作为erna生物发生的潜在调节因子，极大地拓展了人们erna的认识。值得关注的是，该研究团队建立了癌症erna数据库（eric，https://hanlab.uth.edu/eric/），允许用户下载erna表达、调控、靶向基因、临床相关性及药物敏感性数据信息。参考资料：transcriptional landscape and clinical utility of enhancer rnas for erna-targeted therapy in cancerhttps://www.nature.com/articles/s41467-019-12543-5